Рассмотрим функцию инсулина. Однако перед этим полезно вспомнить еще один важный факт, касающийся нашего организма, а именно: наше тело состоит из клеток. Клетки бывают разные по функциям и виду — скажем, шарообразные, овальные, плоские, цилиндрические и т.д. Клетки одинаковой формы и функции образуют ткани. Несмотря на разнообразие клеток, между ними есть нечто общее: все они нуждаются в питании. Мы двигаемся, наш организм функционирует непрерывно (даже когда мы спим), а это значит, что мы непрерывно расходуем энергию. Восполнение энергии осуществляется на клеточном уровне: кровь постоянно доставляет клеткам кислород и питательные вещества, одним из которых — и очень важным! -является глюкоза. Если уподобить наши клетки бензиновому мотору, в котором постоянно сгорает топливо (чтобы автомобиль двигался), то глюкоза как раз и является тем самым бензином, питающим наш биологический мотор.
Однако вспомним, что бензин попадает в автомобильный мотор с помощью довольно сложной системы — карбюратора, который впрыскивает порции горючего в камеру сгорания. При отсутствии карбюратора бензин в камеру не попадет, а при неисправном карбюраторе — может, и попадет, но не в том количестве, какое нужно. Точно такие же перипетии происходят с глюкозой, переносимой кровью: ее молекулы сами по себе не способны проникнуть в клетку-мотор. Роль карбюратора — только не механического, а химического — в данном случае играет инсулин.
Эту ситуацию можно описать еще таким образом. Представьте себе клетку как некий замкнутый объем, снабженный некоторым количеством дверей-проходов. Вокруг этого объема сконцентрированы молекулы глюкозы, которые могли бы попасть внутрь, если бы двери были открыты — однако двери заперты. Молекулы инсулина как раз и являются тем ключом, который отпирает двери клетки перед молекулами глюкозы. Напомним, что инсулин вместе с глюкозой переносится кровью; значит, в обычном случае (т. е. у здорового человека) инсулина около клетки вполне достаточно, чтобы отпереть двери перед глюкозой.
Что же происходит в иной ситуации, когда инсулина мало или нет вообще? Опишем эту картину следующим образом: стадия 1 — мы поглощаем пищу; стадия 2 — сложные углеводы, попавшие в составе пищи в желудок, перерабатываются в моносахара, в основном — в глюкозу; стадия 3 — глюкоза всасывается через кишечную стенку в кровь и разносится по всему организму, но в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. В результате, во-первых, клетки начинают голодать, а, во-вторых, уровень сахара в крови повышается сверх допустимого — наступает состояние гипергликемии.
Первое обстоятельство приводит к потере веса, затем — к дистрофии, к постепенному угасанию и, собственно говоря, к голодной смерти. Но смерть от голода — затяжной процесс, занимающий несколько недель и в данном случае не грозящий больному; он погибнет раньше от диабетической комы, вызванной вторым обстоятельством — гипергликемией, избытком кетоновых тел. В главе 11 этот процесс будет описан подробнее, а пока рассмотрим, к чему приводит аномально высокий уровень сахара в крови.
Чуть выше была сделана оговорка: глюкоза в клетки без инсулина (за редким исключением) не попадает. Этим исключением являются так называемые инсулинонезависимые ткани, которые забирают сахар из крови независимо от наличия инсулина, и если сахара слишком много, то эти ткани поглощают его в избытке. Что же это за ткани?
Прежде всего, головной мозг, нервные окончания и нервные клетки. При повышенном уровне сахара в крови первым ощущением является тяжесть в голове, усталость, быстрая утомляемость, нарушение внимания. Затем — хрусталик глаза; он мутнеет, и кажется, что перед глазами дымка.
Инсулин - это белковое вещество, его молекулярная масса равна 6000. В молекуле инсулина аминокислоты соединены 1;ак, что образуются две цепочки: короткая цепь А (21 аминокислотный остаток) и длинная цепь в (30 аминокислотных остатков) цепи А и В соединяются друг с другом «дисульфидными мостиками».
Белковая молекула инсулина является весьма сложной. Ее невозможно синтезировать химическим путем из простых органических и неорганических компонентов. Именно поэтому очень интересна история появления инсулина. Организм млекопитающих животных тоже вырабатывает инсулин. Но у каждого животного свой инсулин, который отличается от инсулина другой разновидности млекопитающих по своему строению. У человека вырабатывается другой инсулин.
Инсулины свиньи и коровы по своему молекулярному составу близки к человеческому инсулину. Именно благодаря этому стало возможным массовое производство инсулина, которое представляет собой одну из важнейших отраслей фармацевтической промышленности.
В предыдущих главах уже говорилось о том, что при сахарном диабете в организме возникает недостаток инсулина, в связи с чем клетки не могут усваивать глюкозу. До начала ХХ века, когда научились производить инсулин, больные сахарным диабетом 1-го типа умирали в детстве или юности. После начала заболевания людям удавалось прожить всего несколько лет.
Уже в конце XIX века стало ясно, какую роль играет поджелудочная железа в организме человека. В 1869 году немецкий студент-медик Поль Лангерганс под микроскопом разглядел группы клеток, равномерно распределенных по железе. эти клетки получили в дальнейшем название «островки Лангергансш>. Однако значение этих клеток пока было неизвестно.
Много позже, уже в 1901 году удалось доказать, что именно разрушение островков Лангерганса, полное или частичное, приводит к развитию сахарного диабета.
В 1921 году канадский исследователь Фредерик Бантинг сумел получить собачий инсулин. Попытка создания лекарства от диабета имела для ученого личные причины. Двое друзей Бантинга умерли от сахарного диабета.
Еще до Бантинга многие исследователи пытались найти вещество, влияющее на уровень сахара в крови. Но попытки не увенчались успехом. Это во многом было связано с тем, что ферменты поджелудочной железы, в частности трипсин, полностью или частично разлагали белковые молекулы инсулина прежде, чем они были выделены из экстракта тканей поджелудочной железы.
В 1906 году Георг Людвиг 3ельqер смог немного снизить уровень глюкозы в крови собак, используя панкреатический экстракт. Но дальнейших успехов ему достичь не удалось.
В 1911 году в университете Чикаго исследователь Скотт применил водный экстракт поджелудочной железы, в результате чего наблюдалось некоторое снижение сахара в крови животных. Но руководитель лаборатории не оценил важности исследований, и они прекратились.
В 1921 году были опубликованы результаты исследований профессора физиологии Румынской школы медицины Николы Паулеско. Некоторые именно его считают первооткрывателем инсулина. Но выделить и впервые применить инсулин удалось именно Бантингу. Он был преподавателем кафедры анатомии и физиологии в университете и проводил исследования под руководством профессора Ажона Маклеода, который считался крупным ученым, занимающимся проблемой сахарного диабета.
В процессе исследований Бантинг стремился вызвать атрофию поджелудочной железы, перевязав ее выводные каналы. Островки Лангерганса должны были оставаться свободными от воздействия ферментов поджелудочной железы, из них предполагалось получить экстракт.
Помощником в экспериментах у Бантинга был студент 5-го курса Чарльз Бест. По ходу эксперимента собакам перевязали протоки поджелудочной железы и стали ждать, когда она атрофируется. В конце июля 1921 года собаке была удалена поджелудочная железа. Животное находилось в прекоме. Потом ей был введен экстракт атрофированной поджелудочной железы. Прошло несколько часов, и у собаки начал снижаться уровень сахара в крови и моче. Также в моче исчез ацетон.
Экстракт поджелудочной железы ввели животному еще раз.
Собака прожила несколько дней. Это было связано с тем, что экстракт кончился, и собаке нечего было вводить: на тот момент изготовлять инсулин было крайне трудно.
В последующем Бантинг и Бест стали изготовлять экстракт из поджелудочной железы нерожденных телят. Теперь инсулина было достаточно, чтобы животные с удаленной поджелудочной железой могли прожить до 70 дней. Результатами работы заинтересовался профессор Маклеод. К исследованиям подключились другие сотрудники его лаборатории. Первоначально Бантинг назвал экстракт поджелудочной железы ислетином. Но Маклеод предложил назвать вещество инсулином (от лат. insula - остров).
Работа над получением инсулина была продолжена. В середине ноября 1921 года Бантинг и Бест заявили о своих результатах на заседании в университете. Через некоторое время появился доклад о результатах исследований в Американском физиологическом обществе в Нью-Хейвене.
Количество произведенного экстракта из поджелудочной железы крупного рогатого скота увеличивалось. Стало очевидно, что требуется тонкая очистка инсулина. Для этого был приглашен к сотрудничеству известный биохимик Джеймс Коллип. Он смог осуществить качественную очистку инсулина. В начале 1922 года уже начались клинические испытания на людях. Первыми ученые ввели инсулин себе. Потом инсулин был введен четырнадцатилетнему подростку по имени Леонард Томпсон.
Первый укол инсулина Томпсону сделали в середине января 1922 года. На тот момент инсулин не был очищен в достаточной степени, поэтому у подростка развилась аллергия. 11 дней Коллип занимался улучшением инсулина. Вскоре мальчику был сделан второй укол. После этого состояние больного заметно улучшилось. В дальнейшем инъекции инсулина были сделаны близкому другу Бантинга, врачу Ажо Джилькриста, который страдал сахарным диабетом. Инсулин для него стал настоящим спасением.
Успешное применение инсулина стало настоящей сенсацией. Ученые каждый день получали огромное количество писем с просьбой спасти от смерти больных сахарным диабетом. На тот момент инсулина было еще недостаточно, и его качество было не самым высоким. Не существовало и средств контроля уровня сахара в крови, поэтому нельзя было точно определить необходимую дозу лекарства. Нередко случалась гипогликемия, потому что уровень глюкозы резко падал.
Работа над усовершенствованием инсулина
Но шла дальнейшая работа над усовершенствованием инсулина. Вскоре университет Торонто, где проводились исследования, стал продавать разным фармацевтическим компаниям лицензии на производство так необходимого людям лекарства.В 1923 году инсулин могли получить практически все больные сахарным диабетом. В этом же году Бантинг и Маклеод получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине, которую они решили разделить с Бестом и Коллипом.
В 1926 году ученый-медик Дж. Абель синтезировал инсулин в кристаллическом виде. А спустя десятилетие датский ученый Х. К. Хагедорн смог создать инсулин продленного действия. В 1946 году появился нейтральный протамин Хагедорна, он до настоящего времени является одним из самых популярных видов инсулина. В 1958 году британский ученый Фредерик Сенгер получил Нобелевскую премию за то, что смог расшифровать химический состав инсулина. В это время велись работы по выделению человеческого инсулина.
Результат был достигнут в 1981 году американскими учеными У. Гильбертом и др. Через некоторое время был создан инсулин, который получился благодаря генной инженерии из пекарских дрожжей.
В 1982 году американская компания «Генентех» стала продавать человеческий инсулин, синтезированный в биореакторе. Особенность этого препарата в том, что он не вызывает аллергии.
Создание инсулина стало спасением для людей, страдающих сахарным диабетом. В настоящее время существуют крупнейшие компании – производители инсулина: «Ново Нордиск» (Дания), «ЭлиЛилли» (США), «Авентиос» (Германия – Франция, бывшая компания «Хехст»).
Суть существующей технологии генной инженерии в том, что фрагмент ДНК, отвечающий за синтез инсулина, пересаживают в клетку дрожжей или других микроорганизмов. После этого клетка начинает выделять инсулин. Процесс продолжается, клетки делятся, дочерние клетки также производят инсулин. Полученный инсулин является искусственным человеческим, он подвергается трехступенчатой очистке.
Все инсулины делят на три основные разновидности: свиной, говяжий, человеческий. От этого во многом зависит то, насколько они подходят человеку. Нередко животный инсулин вызывает появление у человека антител. Это связано с тем, что у животного и человеческого инсулина есть свои отличия.
В организме здорового человека инсулин вырабатывается непрерывно. Скорость выработки инсулина может быть от 0,25 ЕД/ч до 2 ЕД/ч. Скорость выработки инсулина зависит от уровня глюкозы в крови. После еды увеличивается количество глюкозы в крови. Поэтому растет выработка инсулина.
Инсулин вырабатывается организмом за весьма короткий срок, за 2-3 часа. Активная фаза, когда инсулин наиболее активен длится только 1-2 часа. Эти цифры очень важны, когда речь идет о введении инсулина в организм.
Инъекции следует делать 4-5 раз в сутки, перед едой. Только в этом случае инсулин будет отработан, но останется его некоторое количество, чтобы можно было дождаться следующего укола.
За один раз нельзя ввести большую дозу инсулина, чтобы ее хватило на целые сутки. Если доза слишком большая, все равно инсулин не будет действовать дольше 8 часов. Но человеку придется съесть очень много пищи, чтобы не возникло гипогликемии. Именно поэтому вводится несколько раз небольшими дозами. Это соответствует естественным процессам взаимодействия сахаров и инсулина. Так поступают с инсулином короткого действия. Он активен 6-8 часов. Но существует инсулин пролонгированного действия. В качестве пролонгатора выступает белковое вещество протамин, глобин или цинковая суспензия.
В настоящее время существуют разные виды инсулинов. На основе этого базируются различные методики инсулинотерапии, которые выбираются для конкретного больного. Инсулины разного срока действия смешиваются в разных пропорциях.
Существуют следующие классификации по сроку действия:
1. Препараты инсулина короткого действия. Их действие начинается через 15-30 мин после инъекции и продолжается 6-8 ч. Инсулины короткого действия всегда назначаются при неотложной терапии. Они обычно используются вместе с препаратами пролонгированного действия.
2. Препараты инсулина средней продолжительности. Их действие начинается через 1,5- 3 ч после инъекции, продолжается 14-18 часов.
3. Смешанные препараты. Они представляют собой смесь инсулинов короткого действия и средней продолжительности. Смеси изготавливаются в промышленных условиях.
4. Инсулины длительного действия. Их действия начинается через 4-6 ч после приема, продолжается 24-36 ч.
Инсулины классифицируются по фактору степени очистки.
Существуют следующие виды:
* инсулины 1-й генерации. К ним относятся препараты говяжьего и свиного инсулина, в них находятся до 2010 неинсулиновых примесей;
* инсулины 2-й генерации. К ним относятся монопиковые препараты, то есть те, в которых может быть до 0,5% примесей;
* инсулины 3-й генерации к ним относятся препараты, которые полностью очищены от С-пептида, проинсулина, соматостатина, панкреатического полипептида, глюкагона. Такие инсулины называют монокомпонентными;
* инсулины 4-й генерации. Это человеческий инсулин, произведенный благодаря методу генной инженерии.
В настоящее время для лечения пациентов любого возраста и типа диабета используются инсулины 3-й и 4-й генерации.
Применение инсулина при сахарном диабете обычно начинается с использования препаратов короткого действия.
После того как будет подобрана нужная доза и достигнута компенсация, больного могут перевести на инсулин короткого и пролонгированного действия. Расчет суточной дозы основывается на дозе 0,5 ЕД на 1 кг фактической массы тела.
С 2003 года Россия перешла на применение инсулинов с концентрацией 100 МЕ в 1мл во флаконах!
